Влітку 2020-го вірус COVID-19 лютував по всьому світу. Щодня заражалося по 200 000 людей. Гендиректор Pfizer Альберт Бурла і керівник BioNTech Угур Шахін сіли в бізнес-джет, щоб летіти в гори Австрії. Пункт призначення – Клостернойбург на західному березі Дунаю, де розташована невелика фірма Polymun Scientific Immunbiologische Forschung. Бурла й Шахін хотіли переконати компанію випускати якомога більше ліпідних наночастинок для вакцини проти COVID-19, яку в екстреному порядку мало затвердити Управління з контролю над продуктами і ліками США (FDA).
Як мотивувати команду не збавляти темп у надскладних умовах? Дізнайтесь 25 квітня на форумі «Надлюди» від Forbes. Купуйте квиток за посиланням!
Вакцину Pfizer-BioNTech створено на основі матричної РНК-молекули, яка дає імунній системі команду на боротьбу з коронавірусом. Щоб мРНК безпечно потрапила в клітини, їй потрібна оболонка з мікроскопічних жирових частинок – ліпідів. Австрійський завод – одне з небагатьох підприємств на планеті, які виробляють ліпідні наночастинки. Бурла наполіг на тому, щоб Шахін разом з ним натиснув на керівництво компанії.
«Створити молекулу мРНК – це найпростіша частина головоломки, – казав Бурла. – Набагато складніше доправити молекулу в клітини, щоб викликати імунну відповідь».
Історію про те, як Moderna, BioNTech і Pfizer вдалося створити життєво важливу систему доставки, ще ніхто не розповідав. Це заплутана сага тривалістю 15 років про судові баталії, звинувачення у зраді та обмані. Зрозуміло єдине: коли людству знадобився метод доставки мРНК у клітини, виявилося, що є лише один надійний спосіб, і його розробили не Pfizer, не Moderna, не BioNTech і не якийсь інший великий виробник вакцин.
Під час багатомісячного розслідування Forbes знайшов науковця, який зробив головний внесок у створення найважливішого методу доставки мРНК. Ним виявився маловідомий канадський біохімік Іен Маклахлан, 57, науковий директор невеликих компаній Protiva Biotherapeutics і Tekmira Pharmaceuticals. Маклахлан очолював команду, що розробила ліпідну технологію. Але сьогодні лише деякі визнають його новаторську роль, і серед них немає фармацевтичних компаній. Учений нічого не заробляє на методиці, в якій став першопрохідцем.
«Мені не хотілося витрачати залишок життя на розбірки, але від них нікуди не подітися, – каже Маклахлан. – Уранці відкриваєш браузер, переглядаєш новини, і половина з них – про вакцини. Я впевнений, що в них застосовується розроблена нами технологія».
Moderna затято заперечує, що її мРНК-вакцина використовує систему доставки Маклахлана, а BioNTech, партнер Pfizer, говорить на цю тему з обережністю. Попереду судова тяжба, на кону великі гроші.
Moderna, BioNTech і Pfizer зароблять у 2021 році на продажу вакцин $45 млрд. Маклахлану не дістанеться ані цента. Інші виробники, наприклад Gritstone Oncology, нещодавно придбали у Protiva і Tekmira ліцензію на технологію доставки Маклахлана. Роялті досягає 5–15% від виторгу. Маклахлан тепер не має частки в цих компаніях. Але якби Moderna і Pfizer-BioNTech платили аналогічні ліцензійні відрахування, то тільки в 2021-му їх сума сягала б $6,75 млрд. За іронією пропозиція президента Байдена відмовитися від патентів на вакцини проти COVID-19 не залишає шансів на те, що інтелектуальна власність Маклахлана стане для нього джерелом багатства.
Moderna і Pfizer-BioNTech заперечують, що порушили патентне право, але наукові роботи та реєстраційні документи свідчать про протилежне. Система доставки їхніх вакцин разюче схожа на створену Маклахланом і його командою. Це точне співвідношення чотирьох ліпідів, що формують навколо мРНК щільну оболонку під час змішування з етанолом в апараті з Т-подібним зʼєднувачем.
Щось пішло не так: Гендиректор Pfizer Альберт Бурла зробив $26 млрд виторгу на вакцині цього року. Але такий успіх не допомагає його акціям, які продаються по $41 за одиницю – зовсім трохи більше, ніж до пандемії.
Moderna роками стверджувала, що застосовує власну систему доставки. Але коли справа дійшла до випробувань вакцини проти COVID-19 на мишах, компанія використала ті самі чотири ліпіди, що і Маклахлан, в ідентичних пропорціях.
Комерційна вакцина відрізняється від препарату, що проходив доклінічні випробування, наполягає компанія. Але в документах, поданих до регулюючих органів, фігурують ті самі чотири типи ліпідів. Лише один з них модифікований, а пропорції «злегка змінені». Схожа історія з вакциною Pfizer-BioNTech. Документи FDA вказують, що в препараті застосовуються ті ж самі компоненти майже в тих самих співвідношеннях, які Маклахлан і його команда запатентували багато років тому. Відмінність тільки в одному з ліпідів: це його новий патентований різновид.
Не всі ігнорують Маклахлана. «У створенні ліпідної наночастинки велика заслуга Іена», – каже Каталін Каріко, яка заклала основи мРНК-терапії ще до того, як у 2013-му пішла в BioNTech. Але вчена, яка зараз претендує на Нобелівську премію, нарікає, що багато років тому Маклахлан не допоміг їй створити власну компанію з виробництва мРНК з ліпідною системою доставки. «Маклахлан, можливо, видатний учений, але йому не вистачило далекоглядності», – вважає Каріко.
Сім років тому Маклахлан звільнився з Tekmira, відмовившись від свого блискучого відкриття і потенційної винагороди. Судові тяжби та політичні чвари в біофармацевтичній галузі вибили його з колії.
«Є команда, яка витратила на цю технологію більшу частину життя. Вона вклала в неї душу, – каже Маклахлан. – Працювали як прокляті, віддавали їй найкращі роки».
На пагорбі, що височіє над німецьким містом Тюбінген, стоїть замок Хоентюбінген. У жовтні 2013-го Маклахлан, у той час директор з науки Tekmira Pharmaceuticals, приїхав туди на коктейльну вечірку з нагоди першої міжнародної конференції, присвяченої використанню мРНК у медицині. Науковець завʼязав розмову зі Стефаном Банселем, гендиректором мРНК-компанії-початківця Moderna Therapeutics. Він запропонував Moderna партнерство з Tekmira у використанні інноваційної системи доставки. «Ви берете занадто дорого», – відрізав Бансель.
Ця розмова викликала в Маклахлана погане передчуття. Ще більше насторожила присутність на вечірці колишнього колеги, Томаса Меддена, якого звільнили з Tekmira пʼять років тому. На той час Маклахлан уже 10 років працював над своєю системою доставки. Людям на кшталт Банселя, схоже, було цікавіше співпрацювати з уродженцем Лондона Медденом.
Суперництво між двома вченими – камінь спотикання в суперечках про технології доставки сучасних вакцин проти COVID-19. Маклахлан і Медден познайомилися 25 років тому в невеликій біотехнологічній компанії Inex Pharmaceuticals з Ванкувера, куди Маклахлан влаштувався працювати в 1996 році, захистивши докторську дисертацію з біохімії.
Inex заснував Пітер Кулліс, 75. Довговолосий професор фізики в Університеті Британської Колумбії, він створив кілька біотехнологічних стартапів і зібрав елітну групу вчених, які зробили Ванкувер світовим центром хімії ліпідів.
Компанія працювала над низькомолекулярним препаратом для хіміотерапії. Але Кулліса цікавила й генетика: він хотів навчитися укладати генетичний матеріал (ДНК або РНК) в ліпідну оболонку і безпечно доправляти його в клітини. Біохіміки мріяли про таку технологію десятиліттями, але не могли її створити.
Завдяки новому методу змішування порошків з рідиною Кулліс і його команда успішно упаковували короткі фрагменти ДНК у мікроскопічні бульбашки – ліпосоми. Але система виявилася нездатною доправляти в клітини більші за розміром молекули, необхідні для генної терапії. Науковці безуспішно намагалися використовувати інші рідини, в тому числі етанол.
«Ми навчилися формувати ліпідні наночастинки, але не могли змусити їх працювати з генетичним матеріалом», – визнає Кулліс.
Inex була не дослідною лабораторією, а бізнесом, тому переключилася на перспективний препарат для хіміотерапії. Групу Маклахлана розформували, залишивши лише кілька співробітників. Учений керував ними до 2000-го, а потім вирішив звільнитися. Кулліс переконав його не йти, а виділити активи з розробки системи ліпідної доставки в нову компанію. Так народилася Protiva Biotherapeutics. Маклахлан став у ній директором з науки, а Inex отримала міноритарну частку. На пост генерального директора Маклахлан призначив американського біохіміка Марка Мюррея, 73.
Незабаром співробітники Protiva Лорн Палмер і Ллойд Джеффс зробили важливе відкриття, яке лягло в основу нового методу змішування. В один із патрубків Т-подібного змішувача вони подавали розчин ліпідів в етанолі, а в протилежний – сольовий розчин з генетичним матеріалом. Потім «вистрілювали» двома цими розчинами назустріч один одному. Сталося те, чого всі так чекали. Під час зіткнення ліпіди утворили щільну наночастинку, яка миттєво інкапсулювала генетичний матеріал. Метод був елегантний, простий, а головне – працював.
Прорив біохімікині: Дослідження Каталін Каріко було ключовим для розробки вакцин на основі мРНК. У жовтні вона може стати 58-ю жінкою, яка отримала Нобелівську премію.
«Попередні способи давали нестабільний результат і виявилися неефективними, – каже Маклахлан. – Вони були абсолютно непридатними для виробництва».
Команда Маклахлана швидко розробила нову наночастинку, що складається з чотирьох видів ліпідів. Inex теж використовувала їх у ранніх експериментах, але завдяки методу Маклахлана в наночастинці формувалося щільне ядро. Це відрізняло її від бульбашкових ліпосом Inex. Фахівці Маклахлана вирахували точні співвідношення чотирьох ліпідів, які найкраще поєднуються одне з одним, і детально описали метод у патенті.
Вакцини Moderna і Pfizer ґрунтуються на молекулі матричної РНК. Учені Protiva тяжіли до іншого типу генної терапії з використанням методу РНК-інтерференції (РНКі). Якщо мРНК змушує організм виробляти антитіла, то РНКі пригнічує активність пошкоджених генів, що викликають захворювання. Коли система доставки Маклахлана була готова, Protiva почала співпрацювати з біотехнологічною компанією Alnylam з Массачусетса над створенням працездатної методики РНКі-терапії.
Тим часом Inex опинилася на межі краху: FDA не поспішало затверджувати її препарат для хіміотерапії. Компанія звільнила більшість співробітників і повернулася до розробки системи доставки РНК, хоча цю технологію вже кілька років розвивала її «дочка» – Protiva. Понад те, Inex теж почала працювати з Alnylam. У 2005-му Кулліс звільнився з Inex. Напрям системи ліпідної доставки в компанії очолив заклятий ворог Маклахлана Томас Медден.
У 2006 році Protiva і Alnylam опублікували в журналі Nature надзвичайно важливе дослідження. У статті описувався перший випадок ефективного сайленсінгу – придушення активності дефектних генів у мавп. Під час експерименту використовувалася система ліпідної доставки, розроблена командою Маклахлана.
Alnylam почала розробку препарату «Онпаттро» на основі РНКі для лікування пацієнтів із рідкісним спадковим захворюванням нервової системи. Ліки стали першим РНКі-препаратом, схваленим FDA.У реєстраційних документах зазначено, що Alnylam використовувала технологію доставки Маклахлана, але один з чотирьох видів ліпідів – це модифікація, розроблена Alnylam спільно з Томасом Медденом.
У жовтні 2008-го Марк Мюррей, найнятий Маклахланом управляти Protiva, прийшов в офіс Tekmira Pharmaceuticals – невеличкої публічної компанії, яку він щойно очолив. Її, як і Protiva, заснувала Inex, збанкрутіла роком раніше. Залишки своїх активів вона перевела в Tekmira. «На жаль, ми більше не зможемо вас тут тримати, хлопці», – сказав Мюррей півтора десятку вчених, які працювали раніше в Inex. Серед них був і Медден.
Звільнення Меддена стало одним із підсумків тривалої судової тяганини. Суперечка спалахнула через те, що Inex і Protiva незалежно одне від одного працювали з Alnylam над системою ліпідної доставки. Суди тягнулися роками: Мюррей і Маклахлан звинувачували Меддена і Кулліса в незаконному використанні їхніх ідей. Кулліс і Медден це заперечували і часом відповідали зустрічними позовами, звинувачуючи опонентів у порушенні закону.
Перший судовий раунд закінчився врегулюванням у 2008 році. Protiva поглинула Tekmira, Мюррей став гендиректором, Маклахлан – директором з науки, а Меддена звільнили. Через рік Медден і Кулліс заснували нову компанію і продовжили роботу з Alnylam. У відповідь Tekmira подала до суду на Alnylam, стверджуючи, що та вступила у змову з Медденом і Куллісом і хоче задешево отримати технологію Маклахлана. Alnylam подала зустрічний позов. Компанія стверджувала, що просто хотіла працювати з Медденом і Куллісом, які створили поліпшений варіант одного з чотирьох ліпідів для системи доставки.
У 2012-му і ця судова тяганина завершилася мировою. Alnylam виплатила Tekmira $65 млн і погодилася повернути їй десятки патентів. Серед них – права на модифікований ліпід, який Медден розробив для «Онпаттро». Нова компанія Кулліса і Меддена отримала обмежену ліцензію на систему доставки Маклахлана для створення мРНК-продуктів з нуля.
У розпал спекотних судових баталій з Маклахланом звʼязалася угорська вчена-біохімікиня Каталін Каріко. Вона одна з перших зрозуміла, що система доставки Маклахлана – це ключ, що відкриває потенціал мРНК-терапії. Ще в 2006-му вона закидала Маклахлана листами з проханням упакувати її новаторську модифіковану молекулу мРНК у ліпідну оболонку. Загрузлий у судових позовах Маклахлан відмовив.
У 2013-му Каріко прилетіла на зустріч із керівництвом Tekmira і сказала, що готова працювати у Ванкувері під керівництвом Маклахлана. Tekmira відповіла відмовою. «Moderna, BioNTech і CureVac хотіли, щоб я працювала у них, – згадує Каріко. – Tekmira, в яку я так жадала потрапити, мене проігнорувала». У 2013-му вона влаштувалася в BioNTech.
Лише нагороди: Гендиректор Moderna Стефан Бансель минулого квітня став першим, кого вакцина зробила мільярдером. Тепер ринкова капіталізація Moderna більша, ніж у General Motors або Boeing, а статки Банселя оцінюють приблизно у $11,2 млрд.
Гендиректор Moderna Стефан Бансель теж намагався розв’язати проблему доставки мРНК-молекул. Його переговори з Tekmira зайшли в глухий кут. У якийсь момент Tekmira заявила, що укладе угоду, якщо отримає $100 млн авансом плюс роялті.
Тоді Moderna почала співпрацювати з Медденом, який працював із Куллісом у компанії Acuitas Therapeutics.
У лютому 2014-го Маклахлану виповнилося 50. Цивільна дружина вченого Карлі Сібрук запросила його у Ванкуверський театр «Імперіал». У будівлі зібралися друзі та рідні. На подив Маклахлана, Сібрук прийшла у весільній сукні, а двоє їхніх дітей привітали Маклахлана листівками з написом «Ти одружишся з мамою?». Сібрук ніколи не надавала значення формальному шлюбові, але діагноз «рак» змінив її думку. А одруження змінило Маклахлана.
Спілкування з юристами і нескінченні корпоративні чвари почали обтяжувати вченого-трудоголіка. Він почувався переможеним. У 2014-му Маклахлан пішов з Tekmira, продав свої акції, придбав колишній автодом Winnebago Adventurer за $60 000 і вирушив з дружиною, двома дітьми і собакою в подорож Канадою завдовжки 8000 км. «Я був виснажений і пригнічений», – згадує він.
Після звільнення Маклахлана гендиректор Tekmira Мюррей перейменував компанію в Arbutus BioPharma. Він вирішив, що спільно з нью-йоркською фармацевтичною компанією Roivant Sciences фірма повинна зосередитися на створенні препаратів для лікування гепатиту. Мюррей зберіг за Arbutus патенти на ліпідну систему доставки.
Тим часом компанія Меддена Acuitas видала Moderna субліцензію на технологію ліпідної доставки для створення мРНК-вакцини проти грипу. Мюррей вирішив, що Медден не мав на це права. У 2016-му він повідомив Acuitas, що має намір розірвати ліцензійну угоду. Як повелося, Acuitas подала до суду. Мюррей подав зустрічний позов і запустив новий виток судових сутичок. Ця серія позовів безпосередньо стосувалася мРНК.
За два роки тяганина закінчилася мировою. Мюррей відібрав у Меддена ліцензію на технологію доставки Маклахлана. Її заборонялося використовувати для створення будь-яких майбутніх ліків, крім чотирьох препаратів, над якими вже працювала Moderna. Мюррей, у свою чергу, позбувся прав на деякі технології Меддена. Потім Мюррей спільно з Roivant створили компанію Genevant Sciences і передали їй права на ліпідну систему доставки та її комерційне використання.
Кілька компаній скористалися моментом. Глава BioNTech Шахін уклав угоду з Genevant про використання ліпідної системи в пʼяти програмах онкотерапії BioNTech на основі мРНК. Компанії домовилися про спільну роботу над пʼятьма іншими мРНК-проєктами з лікування рідкісних захворювань. В угоді не було нічого про те, що ліпідну технологію можна використовувати в інших ситуаціях – наприклад, у вакцині проти COVID-19.
Moderna пішла іншим шляхом. Вона подала позови в Бюро із патентів і товарних знаків США з вимогою анулювати кілька патентів на систему доставки Маклахлана. Але в липні 2020-го, коли Moderna проводила клінічні випробування своєї вакцини, бюро підтвердило право Genevant на основні патенти. Moderna подала апеляцію.
Коли вакцини Moderna і Pfizer-BioNTech затвердили, відомий дослідник мРНК з Пенсильванського університету Дрю Вайсман написав у журналі, який він рецензував, що обидві компанії використовують систему доставки, «схожу на продукт Alnylam «Онпаттро», але з патентованою версією одного з ліпідів. Вайсман зазначив, що обидві компанії застосовують Т-подібний змішувальний апарат.
Медден, який працював над системою доставки для вакцини Pfizer-BioNTech, стверджує, що вдосконалив два ліпіди з чотирьох. FDA не ухвалило б ні «Онпаттро», ні вакцину Pfizer-BioNTech, якби його команда не модифікувала ці ліпіди, говорить він.
Маклахлан зневажливо називає нові версії ліпідів «вторинними інноваціями».
«У деяких наших колишніх продуктах ми справді використовували за ліцензією технологію Tekmira, – парирує керівник відділу з корпоративних звʼязків Moderna Рей Джордан. – Але в нових препаратах (включно з вакциною проти COVID) перейшли на інші технології».
Розмір точно не головне: Гендиректор Acuitas Therapeutics Томас Медден – конкурент Маклахлана у світі науки. У його маленької приватної компанії величезний вплив. 30 співробітників Acuitas невтомно працювали над системою доставки мРНК вакцини від Pfizer-BioNTech.
BioNTech відмовилася від коментарів. Директор з науки Pfizer Мікаель Долстен розповів, що вакцина Pfizer-BioNTech повністю захищена патентами, а під час розробки першої затвердженої мРНК-вакцини Pfizer модифікувала систему доставки так, аби щороку виробляти 3 млрд доз.
«Це різні технології. Одна працює в дуже малих масштабах, інша – у великих. Деякі ідеї видаються схожими, але вдосконалюються з розвитком науки за участю різних людей, – каже Долстен. – Якщо речовини мають схожі назви і мольне співвідношення, то зовсім не факт, що це одні й ті самі речовини».
Genevant відмовилася від коментарів. Схоже, попереду в неї нелегка боротьба. У травні адміністрація Байдена підтримала ідею помʼякшити правила захисту інтелектуальної власності на вакцини проти COVID-19. Такий крок може піти на користь Moderna, BioNTech і Pfizer: Genevant не зможе претендувати на гігантські гроші, які фармкомпанії заробили на вакцинах.
Не зможе претендувати на них і Маклахлан. Біотехнологічна індустрія де-факто викреслила його зі списку тих, хто здійснив, імовірно, найважливіший медичний прорив століття. «Я знаю, що зробив свій внесок, – каже Маклахлан. – У мене змішані почуття через те, як його оцінюють. Я знаю, як розвивалася ця технологія». Його можуть не помічати, але він знає, що допоміг урятувати світ.
Ви знайшли помилку чи неточність?
Залиште відгук для редакції. Ми врахуємо ваші зауваження якнайшвидше.
