Иэн Маклахлан совершил прорыв, без которого Pfizer и Moderna не смогли бы создать вакцины против COVID-19. Как ученый остался без прав на свои разработки и огромного вознаграждения

Вакцина Pfizer-BioNTech создана на основе матричной РНК – молекулы, которая дает иммунной системе команду на борьбу с коронавирусом. Чтобы мРНК безопасно попала в клетки, ей нужна оболочка из микроскопических жировых частиц – липидов. Австрийский завод – одно из немногих предприятий на планете, производящих липидные наночастицы. Бурла настоял на том, чтобы Шахин вместе с ним надавил на руководство компании.

«Создать молекулу мРНК – это самая простая часть головоломки, – говорил Бурла. – Куда сложнее доставить молекулу в клетки, чтобы вызвать иммунный ответ».

Историю о том, как Moderna, BioNTech и Pfizer удалось создать жизненно важную систему доставки, еще никто не рассказывал. Это запутанная сага длиной в 15 лет о судебных баталиях, обвинениях в предательстве и обмане. Ясно одно: когда человечеству понадобился метод доставки мРНК в клетки, оказалось, что есть только один надежный способ и его разработала не Pfizer, не Moderna, не BioNTech и не какой-либо другой крупный производитель вакцин.

В ходе многомесячного расследования Forbes нашел ученого, который внес главный вклад в создание важнейшего метода доставки мРНК. Им оказался малоизвестный канадский биохимик Иэн Маклахлан, 57, научный директор небольших компаний Protiva Biotherapeutics и Tekmira Pharmaceuticals. Маклахлан возглавлял команду, разработавшую липидную технологию. Но сегодня лишь немногие признают его новаторскую роль, и среди них нет фармацевтических компаний. Ученый ничего не зарабатывает на методике, в которой стал первопроходцем.

«Мне не хотелось тратить остаток жизни на разбирательства, но от них никуда не деться, – говорит Маклахлан. – Утром открываешь браузер, просматриваешь новости, и половина из них – про вакцины. Я уверен, что в них применяется разработанная нами технология».

Moderna яростно оспаривает то, что ее мРНК-вакцина использует систему доставки Маклахлана, а BioNTech, партнер Pfizer, говорит на эту тему с осторожностью. Предстоит судебная тяжба, на кону большие деньги.

Moderna, BioNTech и Pfizer заработают в 2021 году на продаже вакцин $45 млрд. Маклахлану не достанется ни цента. Другие производители, например Gritstone Oncology, недавно купили у Protiva и Tekmira лицензию на технологию доставки Маклахлана. Роялти достигает 5–15% от выручки. У Маклахлана больше нет доли в этих компаниях. Но если бы Moderna и Pfizer-BioNTech платили аналогичные лицензионные отчисления, то только в 2021-м их сумма достигла бы $6,75 млрд. По иронии предложение президента Байдена отказаться от патентов на вакцины против COVID-19 не оставляет шансов на то, что интеллектуальная собственность Маклахлана станет для него источником богатства.

Moderna и Pfizer-BioNTech отрицают, что нарушили патентное право, но научные работы и регистрационные документы говорят об обратном. Система доставки их вакцин поразительно похожа на созданную Маклахланом и его командой. Это точное соотношение четырех липидов, формирующих вокруг мРНК плотную оболочку в ходе смешивания с этанолом в аппарате с Т-образным соединителем.

Moderna годами утверждала, что применяет собственную систему доставки. Но когда дело дошло до испытаний вакцины против COVID-19 на мышах, компания использовала те же четыре липида, что и Маклахлан, в идентичных пропорциях.

Коммерческая вакцина отличается от препарата, проходившего доклинические испытания, настаивает компания. Но в документах, поданных в регулирующие органы, фигурируют все те же четыре типа липидов. Только один из них модифицирован, а пропорции «слегка изменены». Схожая история с вакциной Pfizer-BioNTech. Документы FDA указывают, что в препарате применяются те же компоненты почти в тех же соотношениях, которые Маклахлан и его команда запатентовали много лет назад. Отличие только в одном из липидов: это его новая патентованная разновидность.

Не все игнорируют Маклахлана. «В создании липидной наночастицы велика заслуга Иэна», – говорит Каталин Карико, заложившая основы мРНК-терапии еще до того, как в 2013-м ушла в BioNTech. Но ученая, которая сейчас претендует на Нобелевскую премию, сетует, что много лет назад Маклахлан не помог ей создать собственную компанию по производству мРНК с липидной системой доставки. «Маклахлан, возможно, великий ученый, но ему не хватило дальновидности», – считает Карико.

Семь лет назад Маклахлан уволился из Tekmira, отказавшись от своего блестящего открытия и потенциального вознаграждения. Судебные тяжбы и политические распри в биофармацевтической отрасли выбили его из колеи. 

«Есть команда, которая потратила на эту технологию большую часть жизни. Они вложили в нее душу, – говорит Маклахлан. – Работали как проклятые, отдавали ей лучшие годы».

На холме, возвышающемся над немецким городом Тюбинген, стоит замок Хоэнтюбинген. В октябре 2013-го Маклахлан, в то время директор по науке Tekmira Pharmaceuticals, приехал туда на коктейльную вечеринку по случаю первой международной конференции, посвященной использованию мРНК в медицине. Ученый завязал разговор со Стефаном Банселем, гендиректором начинающей мРНК-компании Moderna Therapeutics. Он предложил Moderna партнерство с Tekmira в использовании инновационной системы доставки. «Вы берете слишком дорого», – отрезал Бансель.

Этот разговор вызвал у Маклахлана плохое предчувствие. Еще больше насторожило присутствие на вечеринке бывшего коллеги, Томаса Мэддена, которого уволили из Tekmira пятью годами ранее. К тому моменту Маклахлан уже десять лет работал над своей системой доставки. Людям вроде Банселя, похоже, было интереснее сотрудничать с уроженцем Лондона Мэдденом.

Соперничество между двумя учеными – камень преткновения в спорах о технологии доставки современных вакцин против COVID-19. Маклахлан и Мэдден познакомились 25 лет назад в небольшой биотехнологической компании Inex Pharmaceuticals из Ванкувера, куда Маклахлан устроился работать в 1996 году, защитив докторскую диссертацию по биохимии.

Inex основал Питер Куллис, 75. Длинноволосый профессор физики в Университете Британской Колумбии, он создал несколько биотехнологических стартапов и собрал элитную группу ученых, которые сделали Ванкувер мировым центром химии липидов.

Компания работала над низкомолекулярным препаратом для химиотерапии. Но Куллиса интересовала и генетика: он хотел научиться заключать генетический материал (ДНК или РНК) в липидную оболочку и безопасно доставлять его в клетки. Биохимики мечтали о такой технологии десятилетиями, но не могли ее создать.

Благодаря новому методу смешивания порошков с жидкостью Куллис и его команда успешно упаковывали короткие фрагменты ДНК в микроскопические пузырьки – липосомы. Но система оказалась неспособной доставлять в клетки более крупные молекулы, необходимые для генной терапии. Ученые безуспешно пробовали использовать другие жидкости, в том числе этанол.

«Мы научились формировать липидные наночастицы, но не могли заставить их работать с генетическим материалом», – признает Куллис.

Inex была не исследовательской лабораторией, а бизнесом, поэтому переключилась на перспективный препарат для химиотерапии. Группу Маклахлана расформировали, оставив лишь несколько сотрудников. Ученый руководил ими до 2000-го, а затем решил уволиться. Куллис убедил его не уходить, а выделить активы по разработке системы липидной доставки в новую компанию. Так родилась Protiva Biotherapeutics. Маклахлан стал в ней директором по науке, а Inex получила миноритарную долю. На пост генерального директора Маклахлан назначил американского биохимика Марка Мюррея, 73.

Вскоре сотрудники Protiva Лорн Палмер и Ллойд Джеффс сделали важнейшее открытие, которое легло в основу нового метода смешивания. В один из патрубков Т-образного смесителя они подавали раствор липидов в этаноле, а в противоположный – солевой раствор с генетическим материалом. Затем «выстреливали» двумя этими растворами навстречу друг другу. Произошло то, чего все так ждали. При столкновении липиды образовали плотную наночастицу, которая мгновенно инкапсулировала генетический материал. Метод был элегантен, прост, а главное – работал.

«Предыдущие способы давали нестабильный результат и оказались неэффективны, – говорит Маклахлан. – Они были совершенно непригодны для производства».

Команда Маклахлана быстро разработала новую наночастицу, состоящую из четырех видов липидов. Inex тоже использовала их в ранних экспериментах, но благодаря методу Маклахлана в наночастице формировалось плотное ядро. Это отличало ее от пузырьковых липосом Inex. Специалисты Маклахлана вычислили точные соотношения четырех липидов, которые лучше всего сочетаются друг с другом, и детально описали метод в патенте.

Вакцины Moderna и Pfizer основаны на молекуле матричной РНК. Ученые Protiva тяготели к другому типу генной терапии с использованием метода РНК-интерференции (РНКи). Если мРНК заставляет организм вырабатывать антитела, то РНКи подавляет активность поврежденных генов, вызывающих заболевания. Когда система доставки Маклахлана была готова, Protiva начала сотрудничать с биотехнологической компанией Alnylam из Массачусетса над созданием работоспособной методики РНКи-терапии.

Тем временем Inex оказалась на грани краха: FDA не спешило утверждать ее препарат для химиотерапии. Компания уволила большинство сотрудников и вернулась к разработке системы доставки РНК, хотя эту технологию уже несколько лет развивал ее «отпрыск» – Protiva. Более того, Inex тоже начала работать с Alnylam. В 2005-м Куллис уволился из Inex. Направление системы липидной доставки в компании возглавил заклятый враг Маклахлана Томас Мэдден.

В 2006 году Protiva и Alnylam опубликовали в журнале Nature важнейшее исследование. В статье описывался первый случай эффективного сайленсинга – подавления активности дефектных генов у обезьян. В ходе эксперимента использовалась система липидной доставки, разработанная командой Маклахлана.

Alnylam начала разработку препарата «Онпаттро» на основе РНКи для лечения пациентов с редким наследственным заболеванием нервной системы. Лекарство стало первым РНКи-препаратом, одобренным FDA. В регистрационных документах указано, что Alnylam использовала технологию доставки Маклахлана, но один из четырех видов липидов – это модификация, разработанная Alnylam совместно с Томасом Мэдденом.

В октябре 2008-го Марк Мюррей, нанятый Маклахланом управлять Protiva, пришел в офис Tekmira Pharmaceuticals – небольшой публичной компании, которую он только что возглавил. Ее, как и Protiva, основала Inex, обанкротившаяся годом ранее. Остатки своих активов она перевела в Tekmira. «К сожалению, мы больше не сможем вас здесь держать, парни», – сказал Мюррей полутора десятку ученых, работавших ранее в Inex. Среди них был и Мэдден.

Увольнение Мэддена стало одним из итогов длительной судебной тяжбы. Спор вспыхнул из-за того, что Inex и Protiva независимо друг от друга работали с Alnylam над системой липидной доставки. Суды тянулись годами: Мюррей и Маклахлан обвиняли Мэддена и Куллиса в незаконном использовании их идей. Куллис и Мэдден это отрицали и порой отвечали встречными исками, обвиняя оппонентов в нарушении закона.

Первый судебный раунд закончился урегулированием в 2008 году. Protiva поглотила Tekmira, Мюррей стал гендиректором, Маклахлан – директором по науке, а Мэддена уволили. Через год Мэдден и Куллис основали новую компанию и продолжили работу с Alnylam. В ответ Tekmira подала в суд на Alnylam, утверждая, что та вступила в сговор с Мэдденом и Куллисом и хочет задешево получить технологию Маклахлана. Alnylam подала встречный иск. Компания утверждала, что просто хотела работать с Мэдденом и Куллисом, которые создали улучшенный вариант одного из четырех липидов для системы доставки.

В 2012-м и эта судебная тяжба завершилась мировой. Alnylam выплатила Tekmira $65 млн и согласилась вернуть ей десятки патентов. В их числе – права на модифицированный липид, который Мэдден разработал для «Онпаттро». Новая компания Куллиса и Мэддена получила ограниченную лицензию на систему доставки Маклахлана для создания мРНК-продуктов с нуля.

В разгар жарких судебных баталий с Маклахланом связалась венгерская ученая-биохимик Каталин Карико. Она одной из первых поняла, что система доставки Маклахлана – это ключ, открывающий потенциал мРНК-терапии. Еще в 2006-м она забрасывала Маклахлана письмами с просьбой упаковать ее новаторскую модифицированную молекулу мРНК в липидную оболочку. Увязший в судебных тяжбах Маклахлан отказал. 

В 2013-м Карико прилетела на встречу с руководством Tekmira и сказала, что готова работать в Ванкувере под руководством Маклахлана. Tekmira ответила отказом. «Moderna, BioNTech и CureVac хотели, чтобы я работала у них, – вспоминает Карико. – Tekmira, в которую я так жаждала попасть, меня проигнорировала». В 2013-м она устроилась в BioNTech.

Гендиректор Moderna Стефан Бансель тоже пытался решить проблему доставки мРНК-молекул. Его переговоры с Tekmira зашли в тупик. В какой-то момент Tekmira заявила, что заключит сделку, если получит $100 млн авансом плюс роялти.

Тогда Moderna начала сотрудничать с Мэдденом, который работал с Куллисом в компании Acuitas Therapeutics.

В феврале 2014-го Маклахлану исполнилось 50. Гражданская жена ученого Карли Сибрук пригласила его в ванкуверский театр «Империал». В здании собрались друзья и родные. К удивлению Маклахлана, Сибрук пришла в свадебном платье, а двое их детей поздравили Маклахлана открытками с надписью «Ты женишься на маме?». Сибрук никогда не придавала значения формальному браку, но диагноз «рак» изменил ее точку зрения. А женитьба изменила Маклахлана.

Общение с юристами и бесконечные корпоративные склоки стали тяготить ученого-трудоголика. Он чувствовал себя поверженным. В 2014-м Маклахлан ушел из Tekmira, продал свои акции, купил подержанный автодом Winnebago Adventurer за $60 000 и отправился с женой, двумя детьми и собакой в путешествие по Канаде длиной 8000 км. «Я был измотан и подавлен», – вспоминает он.

После ухода Маклахлана гендиректор Tekmira Мюррей переименовал компанию в Arbutus BioPharma. Он решил, что совместно с нью-йоркской фармацевтической компанией Roivant Sciences фирма должна сосредоточиться на создании препаратов для лечения гепатита. Мюррей сохранил за Arbutus патенты на липидную систему доставки.

Тем временем компания Мэддена Acuitas выдала Moderna сублицензию на технологию липидной доставки для создания мРНК-вакцины против гриппа. Мюррей решил, что Мэдден не имел на это права. В 2016-м он уведомил Acuitas, что намерен расторгнуть лицензионное соглашение. Как повелось, Acuitas подала в суд. Мюррей подал встречный иск и запустил новый виток судебных схваток. Эта серия исков напрямую касалась мРНК.

Через два года тяжба закончилась мировой. Мюррей отобрал у Мэддена лицензию на технологию доставки Маклахлана. Ее запрещалось использовать для создания любых будущих лекарств, кроме четырех препаратов, над которыми уже работала Moderna. Мюррей, в свою очередь, лишился прав на некоторые технологии Мэддена. Затем Мюррей совместно с Roivant создали компанию Genevant Sciences и передали ей права на липидную систему доставки и ее коммерческое использование.

Несколько компаний воспользовались моментом. Глава BioNTech Шахин заключил соглашение с Genevant об использовании липидной системы в пяти программах онкотерапии BioNTech на основе мРНК. Компании договорились о совместной работе над пятью другими мРНК-проектами по лечению редких заболеваний. В соглашении ничего не говорилось о том, что липидную технологию можно использовать в других ситуациях – например, в вакцине против COVID-19.

Moderna пошла другим путем. Она подала иски в Бюро по патентам и товарным знакам США с требованием аннулировать несколько патентов на систему доставки Маклахлана. Но в июле 2020-го, когда Moderna проводила клинические испытания своей вакцины, бюро подтвердило право Genevant на основные патенты. Moderna подала апелляцию.

Когда вакцины Moderna и Pfizer-BioNTech утвердили, известный исследователь мРНК из Пенсильванского университета Дрю Вайсман написал в рецензируемом журнале, что обе компании используют систему доставки, «похожую на продукт Alnylam «Онпаттро», но с патентованной версией одного из липидов. Вайсман отметил, что обе компании применяют Т-образный смесительный аппарат.

Мэдден, который работал над системой доставки для вакцины Pfizer-BioNTech, утверждает, что усовершенствовал два липида из четырех. FDA не утвердило бы ни «Онпаттро», ни вакцину Pfizer-BioNTech, если бы его команда не модифицировала эти липиды, говорит он.

Маклахлан пренебрежительно называет новые версии липидов «вторичными инновациями».

«В некоторых наших прежних продуктах мы действительно использовали по лицензии технологию Tekmira, – парирует руководитель отдела по корпоративным связям Moderna Рэй Джордан. – Но в новых препаратах (включая вакцину против COVID) перешли на другие технологии».

BioNTech отказалась от комментариев. Директор по науке Pfizer Микаэль Долстен рассказал, что вакцина Pfizer-BioNTech полностью защищена патентами, а в ходе разработки первой утвержденной мРНК-вакцины Pfizer модифицировала систему доставки так, чтобы ежегодно производить 3 млрд доз.

«Это разные технологии. Одна работает в очень малых масштабах, другая – в больших. Некоторые идеи выглядят похожими, но совершенствуются по мере развития науки при участии разных людей, – говорит Долстен. – Если вещества имеют схожие названия и мольные соотношения, то далеко не факт, что это одни и те же вещества».

Genevant отказалась от комментариев. Похоже, ей предстоит нелегкая борьба. В мае администрация Байдена поддержала идею смягчить правила защиты интеллектуальной собственности на вакцины против COVID-19. Такой шаг может пойти на пользу Moderna, BioNTech и Pfizer: Genevant не сможет претендовать на гигантские деньги, которые фармкомпании заработали на вакцинах.

Не сможет претендовать на них и Маклахлан. Биотехнологическая индустрия де-факто вычеркнула его из списка тех, кто совершил, вероятно, самый важный медицинский прорыв века. «Я знаю, что внес свой вклад, – говорит Маклахлан. – У меня смешанные чувства из-за того, как его оценивают. Я знаю, как развивалась эта технология». Его могут не замечать, но он знает, что помог спасти мир.